Frédérique Vieville, Directrice qualité chez Pherecydes Pharma, et Olivier Boisteau, fondateur et Vice-Président de Clean Biologics, seront présents au prochain Congrès France Bioproduction pour présenter leurs activités pionnières dans la phagothérapie. Une discipline d’inspiration française, encore embryonnaire, mais prometteuse pour développer des bactériophages thérapeutiques dans une approche intégrée de santé et sécurité (« One Health »). Avec un enjeu clé aujourd’hui en matière de bioproduction pour dépasser le stade de l’expérimentation et produire des phages aux normes BPF à grande échelle. Il convient donc d’agir sur trois axes prioritaires d’action pour la phagothérapie: fédérer les acteurs dans une dynamique de filière, faire jouer les transferts de technologies pour aller plus vite et augmenter les capacités cliniques sur le territoire. Trois bonnes raisons également de ne pas manquer le prochain Congrès France Bioproduction !

Pourquoi s’intéresser à la phagothérapie aujourd’hui ? 

Olivier Boisteau: La phagothérapie vise à utiliser les phages naturels sauvages (ou bactériophages) que l’on trouve dans la nature comme traitement antibactérien. Ces virus « tueurs de bactéries » permettent de traiter de manière ciblée les infections compliquées et résistantes aux antibiotiques pour les patients en impasse thérapeutique. L’antibiorésistance pourrait être responsable de 10 millions de décès par an en 2050. C’est un enjeu de santé publique et une urgence sanitaire aujourd’hui reconnue par l’OMS. D’autres usages concernent les phages génétiquement modifiés utilisés comme vecteurs, notamment en oncologie. Des chercheurs aujourd’hui s’intéressent à utiliser un bactériophage comme vecteur pour développer un vaccin Covid. Un autre axe, et non des moindres, est d’utiliser les phages en complément des antibiotiques pour potentialiser leurs effets et les rendre plus efficaces. Une approche qui peut aussi se révéler intéressante pour la santé publique et son coût. 

Frédérique Vieville : Les perspectives d’utilisation des phages sont grandes, tant au niveau thérapeutique, diagnostic mais également dans le domaine alimentaire. Par exemple aux Etats-Unis, des produits à base de phages sont utilisés pour leurs propriétés antimicrobiennes sur des produits alimentaires. Les bactériophages sont reconnus pour être « safe ». Ils sont spécifiques à une espèce (voire souche) bactérienne et se multiplient au contact de leur cible. C’est donc une arme redoutable pour lutter contre les infections bactériennes en particulier celles résistantes aux antibiotiques (qui est devenu la priorité numéro 1 de l’OMS). 

Pourquoi êtes-vous présents au Congrès France Bioproduction ?

Olivier Boisteau: La phagothérapie n’est pas une médecine récente, mais elle a disparu en France (sauf par voie compassionnelle) à cause des antibiotiques jugés plus pratiques et faciles à produire, surtout après la seconde guerre mondiale. On ne savait pas alors produire de phages en grande quantité. On voit bien que les enjeux de bioproduction sont aujourd’hui importants pour dépasser l’étape de l’expérimentation. Et dans ce changement d’échelle, il serait pertinent de pouvoir bénéficier des avancées réalisées sur les vaccins et les anticorps pour aller plus vite sur les phages, y compris en matière de réglementation. On sent aujourd’hui une effervescence autour de la bioproduction, sans doute amplifiée par la crise sanitaire. Il ne faut pas manquer le coche cette fois-ci et y aller pleinement ! 

Frédérique Vieville : Le Congrès France Bioproduction est connu et reconnu en matière de bioprocédés. Vu que le principal challenge de mise à disposition des bactériophages thérapeutiques reste la production en grade GMP, ce sera un moment privilégié de partage autour des problématiques fortes de bioproduction et d’échanger également sur les aspects qualité et réglementaires. Désormais, de nombreux textes réglementaires sont disponibles concernant les produits biologiques, notamment les MTI (Médicament de Thérapie Innovante), qui permettent une vision explicite des besoins réglementaires concernant les bactériophages thérapeutiques. 

Sur quelles thématiques allez-vous intervenir ? 

Olivier Boisteau: J’ai choisi d’aborder la phagothérapie d’un point de vue global, en faisant un focus sur les enjeux de bioproduction et les capacités à produire sur un marché certes embryonnaire, mais qui présente des opportunités de développement intéressantes. L’accent doit être mis aujourd’hui sur le renforcement de la capacité en France pour développer une filière autour des phages et favoriser la phagothérapie en santé. C’est en ce sens que Clean Cells est engagé dans des investissements sur son site vendéen pour dédier un bâtiment à la production de phages thérapeutiques. Le projet est soutenu par une subvention de 1,3 million d’euros dans le cadre de l’AMI Résilience. En outre, cette filière « phagothérapie » s’appuie aujourd’hui sur la notion de santé globale dans une stratégie intégrée en ce qui concerne la santé animale et la santé humaine (« One Health »). Dans les élevages, les antibiotiques sont encore très utilisés et de manière déraisonnable en termes de quantités. La substitution par les phages permettra de limiter les problèmes associés et d’inscrire la dynamique des maladies dans une vision plus globale qui prend en compte les aspects alimentaires, agricoles et vétérinaires. 

Frédérique Vieville : En complément des propos d’Olivier Boisteau, je compte revenir sur les développements récents de Pherecydes Pharma. L’année 2021 se présente comme charnière pour l’entreprise, qui regroupe aujourd’hui près d’une trentaine de personnes expertes et passionnées dans leur domaine. Nous l’avons commencée avec notre IPO en février qui nous a permis de lever 8 millions d’euros. Ce renforcement de nos capacités financières nous donne les moyens de lancer nos études cliniques au second semestre. À ce jour, Pherecydes Pharma a isolé et développé un portefeuille de onze phages champions ciblant trois bactéries parmi les plus résistantes et dangereuses, dont le staphylocoque doré, sur des indications ostéo-articulaires et d’ulcère diabétique, Pseudomonas aeruginosa, dans la pneumonie et l’Escherichia coli pour les infections urinaires. Ces bactéries provoquent, à elles seules, plus de deux tiers des infections nosocomiales résistantes. Certains de nos phages ont déjà été administrés dans le cadre de traitements compassionnels en accord avec l’ANSM avec des résultats prometteurs. Nous envisageons maintenant une mise à disposition sous forme d’ATU (autorisation temporaire d’utilisation) à partir du second semestre 2021. Ce développement et la fabrication de phages de grade « BPF » (c’est à dire en accord avec les requis réglementaires dont les Bonnes Pratiques de Fabrication) a notamment été possible grâce à l’aide financière de la commission européenne de 2,4 millions d’euros pour soutenir le projet PhagoPROD. En parallèle, nous développons une technique de diagnostic nommée « phagogramme » qui permet de tester la sensibilité de la souche bactérienne d’un patient à plusieurs phages dans le sens d’une médecine personnalisée. 

Quelles sont les problématiques liées à bioproduction ? 

Olivier Boisteau : Les phages sont connus depuis un siècle mais, jusqu’à présent, l’écueil était la capacité à produire ces virus selon un niveau de qualité satisfaisant. Pherecydes Pharma a été la première biotech à bénéficier d’une autorisation pour réaliser une étude clinique à partir de phages et Clean Cells, la première CDMO à avoir l’autorisation d’en produire pour ce laboratoire. Depuis 2015, nous avons développé une activité de CDMO en phagothérapie et accompagner Pherecydes Pharma dans le cadre du projet européen Phagoburn visant le traitement par phages des infections de plaies causées par des brûlures. Nous avons poursuivi ces travaux en développant une activité de biotesting ainsi que du développement de procédés de production spécifiques aux phages et la production de lots cliniques (phase I et II, pas encore III), avec un axe important aujourd’hui dans l’amélioration et le développement de procédés selon les standards GMP-BPF. La problématique principale est de bien calibrer les besoins liés au scale-up en termes de quantités (10L, 20L, ou 50L voire 200L) et de rendement. Ces éléments induisent une stratégie d’investissement sur laquelle on ne peut se tromper. 

Frédérique Vieville: Le challenge de la production est d’avoir un procédé reproductible permettant de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit. Afin de maîtriser le procédé, nous devons maîtriser les facteurs de variabilité. Or, pour un procédé de bioproduction, la variabilité est inhérente au produit (le phage), et même à la matière biologique de départ (ici la bactérie). De plus, nous produisons à partir de bactéries pathogènes de type II, donc les étapes de purification sont primordiales afin d’éliminer la bactérie et les débris cellulaires (tels que les endotoxines provenant des membranes des bactéries de gram negative). Sur ces axes qualité et sécurité du produit, l’approche Quality By Design (QbD) est pertinente pour renforcer la robustesse du procédé et des 

méthodes analytiques et ainsi répondre aux attentes des agences réglementaires.

En quoi le prochain Congrès France Bioproduction fera-t-il date pour la filière de la phagothérapie ? 

Frédérique Vieville: La France est leader dans la phagothérapie, qui a été inventée par Félix d’Hérelle il y a cent ans. Il s’agit aujourd’hui de capitaliser sur nos expertises pour fédérer les forces du secteur, des principaux acteurs tels que Pherecydes Pharma et Clean Cells, jusqu’aux équipes hospitalo-universitaires engagées sur des programmes leaders. Il s’agit notamment des Hospices Civils de Lyon (HCLs), CHU de Nantes, Bordeaux, l’INRAE, l’Institut Pasteur à Paris et l’AP-HP. Entre eux, et sur la base d’une meilleure interconnaissance, peut s’établir un axe puissant de collaboration et de suivi des résultats pour la mise en place d’un cadre encourageant pour la phagothérapie. C’est le message que nous porterons sur le Congrès France Bioproduction. 

Olivier Boisteau : L’enjeu national aujourd’hui est de réussir l’Alliance France Bioproduction qui vise à faire de l’Hexagone, le leader de la bioproduction d’ici 2030. Et de créer cette dynamique de filière en n’oubliant aucun des maillons (petites et grandes structures) et en intégrant la phagothérapie. Qu’il s’agisse d’anticorps, de vaccins, ou encore de phages, nous avons tous à apprendre des uns des autres en bioproduction. Concernant la phagothérapie, il est indispensable de garder notre avance mais le risque est réel de se faire rattraper. Aux Etats-Unis, les principaux acteurs investissent énormément à l’image de Phagelux, par exemple, qui vient de lever 20 millions de dollars pour ses développements cliniques en phases I et II. Nous devons mettre les bouchées doubles pour que la France reste un territoire de phagothérapie, avec des enjeux économiques, environnementaux et sociaux qui ne peuvent être pris séparément. On n’est qu’au début de la phagothérapie, avec un potentiel inépuisable de trouver dans l’environnement de nouvelles solutions thérapeutiques. Avec aussi, et surtout, une capacité à identifier, isoler, produire et distribuer de manière plus sûre des phages sauvages naturels. Si l’on va plus loin, on peut même s’imaginer demain, en pleine maitrise de l’identification jusqu’à la production, rendre à l’officine son rôle pionnier dans la préparation magistrale de phages sur mesure pour le patient à partir d’une ordonnance. Enfin, nous proposerons de nouveaux traitements aux patients selon leurs besoins. 

Propos recueillis par Marion Baschet Vernet